回国后,杨简曾先后担任中山大学医学院副院长、代理院长,北京流行病学研究所病理研究室主任,中央卫生研究院病理室特约研究员,中国医学科学院实验医学研究所(1978年改名为基础医学研究所)病理系副主任、病理研究室主任等职。先后还兼任广州暨南大学医学院病理学教授,卫生部医学科学委员会委员,中华医学会常务理事,中华病理学会主任委员,九三学社医学科学院支社副主任委员,四川省政协委员。他曾被聘为联邦德国《病理研究与实践》(Pathology Research and Practice)杂志的国外编辑。
杨简一生的学术成就是多方面的,最突出的是在实验肿瘤上。在移植性肿瘤、食管癌和子宫颈癌病因学以及肿瘤侵袭与转移方面都有所贡献。早在17至18世纪国外学者已在多种移植性肿瘤研究方面获得成功,为实验肿瘤学奠定了基础。在中国,这个学科的研究工作是在1950年代开始的。1953年杨简用化学致癌物质甲基胆蒽成功地在小鼠诱发出中国第一例小鼠梭形细胞肉瘤,并建立了第一株移植肿瘤株。这是具有实验应用价值的研究模型,为筛选抗肿瘤病药物提供有用的工具。随后他在实验医学研究所建立了中国第一个瘤株实验室,利用中国的材料培育了10种动物可移植性瘤株,并引进国外的大鼠、小鼠及兔瘤株十余种,系统地研究其生物学特性、组织学类型,建立了一套瘤株保种传代方法及操作规程,在全国许多科研、教学单位推广应用。与此同时,杨简开展了子宫颈癌的实验病因学研究。通过大量动物实验的结果分析,说明子宫颈癌的发生是局部因素和全身因素的综合作用。局部因素中人的包皮垢和全身因素中的动情激素的长期作用可能是致癌因素;局部因素中子宫颈的慢性创伤可能是促癌因素。此外,他观察了大量病理组织切片,从病理形态学的分析提出小鼠宫颈癌病理变化的分级标准和命名。杨简工作十分细致,在实验过程中他还观察到对实验小鼠长期单独注射动情激素后不仅能诱发出子宫颈癌、阴道癌,还能诱发出尿道癌,这是一个新的发现。1962年杨简出席在莫斯科召开的第八届国际肿瘤会议,并提交一份报告,题为“局部因素与全身的综合作用对于诱发小鼠宫颈癌、阴道癌与尿道癌的实验研究”,全文发表于Chinese Medical Journal(《中华医学杂志》英文版)上,这是中国子宫颈癌实验病因学研究的一篇重要学术论文。